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56副DNA样本:大跌眼镜的加国基因测试项目
Mapping DNA: a science discovery much less reliable than you think

 
 
编者按:作为探测未发作疾病的利器,DNA基因测序技术已被用于识别先天易患某种疾病之个体。出于对某种遗传性疾病的担心,并且渴望找到有效的主动预防措施,基因测试吸引了大量对尖端科技充满信心的人群。为了能够有效对抗与自身独特基因相关的疾病,或是为解脱自己对某种遗传性绝症的担心,全球各地已有数千万人踊跃上阵,积极参与基因测试,并争先恐后地提供自己的血液、头发、皮肤以及其他人体组织的样本。
Editor’s Note: Perceived as a powerful weapon to pinpoint a disease before it strikes, DNA sequencing has been used to identify individuals who are genetically predisposed to certain types of illnesses. Tapping into human’s fear of suffering from an inherited disorder, and their desires to seek effective pro-active care, genetic testing has drawn a massive population who have a faith in the state-of-the-art technology. Hoping it can fight a disease linked to their unique genome, or it can offer them a peace of mind that they will be spared from a genetically connected terminal illness, tens of millions of people across the globe have jumped on the bandwagon, eagerly offering their samples of blood, hair, skin and other tissues. 

但是,基因革命却有负众望,DNA样本测试远不像人们想象的那么准确,可靠。它亦或让测试者吃上一副假宽心丸,亦或让他们过度忧虑甚至采取不必要的治疗。加拿大个人基因组计划招募了56名加国人士,并且其中大多都是接受过良好教育的富有之人,但该计划却表明用基因测试预测健康风险根本不靠谱。比如从一名67岁参与者的基因来看,他似乎天生就有潜在致命心脏缺陷,但实际上他一直在享受健康人生;一名13岁男孩则因为被错误告知携带致命突变基因而接受不必要的手术,在胸部植入了心脏除颤器。但是,随着基因数据不断积累,基因测试的商业价值大幅增长,其膨胀速度已大大超过了仍在朦胧阶段的科技潜能。
But the genomic revolution seems to have failed to live up to the hype. Mapping DNA is much less reliable than you think. It may bring either false comfort or unnecessary worries and treatments.  Canada's Personal Genome Project, which recruited 56 Canadians, most being affluent and well educated, have revealed that using DNA to predict health risks is anything but precise. A 67-year-old participant, whose genes seem to show a potentially lethal heart defect before birth, has lived a perfectly healthy life, while 13-year-old boy, wrongly informed that he carried a fatal mutation, had a heart defibrillator unnecessarily implanted in his chest. As human genomes continue to accumulate across the commercial landscape, the market has outpaced the science that struggles with fallout and biases. 

 
《环球邮报》一文称,自从人类在1986年首次利用DNA成功抓捕一个杀手以来,DNA测试便成为全社会公认的几乎绝对可靠的探寻真相工具,其不仅可以将真凶绳之以法,还无辜者以清白,还可以揭示一个人的血统、亲子关系和身份。 
 
实际上,在DNA还未正式命名前,相关测试技术所引发的兴奋感就已经在健康领域持续了几个世纪。但是直到21世纪,DNA测试技术才真正成为人类实现“精确医学”的关键工具,医生和患者因此得以进行积极主动护理,包括预测未发作疾病,使用根据个人的独特基因量身定制的基因靶向疗法对抗疾病等。
 
但是,研究人员研究的基因组越多,可以用于证明使用DNA预测健康风险并不可靠的证据就越多,至少目前是如此。人的DNA共有30亿个遗传密码,如今自然界里最长的这条螺旋线就像一个骗术师,基因排序因人而异,解读的语言形形色色,但没有一个人完全了解它,也至少有30亿个误读它的可能性。
 
领导实施加拿大个人基因组计划(Personal Genome Project,简称PGP)的科学家称,为了弥合阅读和理解之间的鸿沟,他们已经对人类DNA进行了目前最深入的探究,使用现有的计算机技术对56名同意参与非同寻常的持续性实验的加国人士的完整基因组序列做了最全面的分析。他们的研究报告已经发表在2月3日的《加拿大医学协会期刊》(Canadian Medical Association Journal)上。
 
2012年在加拿大公开发布的PGP计划旨在建立一个公开的在线加拿大基因组数据库,以供全世界的研究人员使用,目前已经有超过1,100名加国人士报名加入该数据库。但是,在对首批参与者的完整基因代码进行研究分析后,PGP计划的领导者既看到了希望又充满了困惑,因为除了得到与每个志愿者相关的医学信息,他们还发现了一大堆此前从未预期会在这群健康人士身上出现的神秘怪癖和惊人小毛病。
 
此外,研究人员还惊讶地发现虽然许多志愿者携带的突变基因意味着他们本应感到不舒服、生病乃至濒临死亡,但实际上却并非如此。
 
比如从16号志愿者的基因图谱来看,这似乎应该是一个主动脉瓣狭窄患者,他很可能在出生前就有潜在致命的心脏缺陷,使得与心脏相连的瓣膜上方的主动脉变窄,以迫使其更加有力地搏动,而这可能导致胸痛和心力衰竭,并会增加猝死风险。从纸面信息来看,16号参与者像是一个定时炸弹,而在实际生活中,这位现年67岁的健康男士经常长时间工作,喜欢滑雪,并且每周参加三次CrossFit健身训练,CT扫描结果亦显示他的心脏很健康。
 
27号志愿者则是另一个特例,基因代码显示她有大约70%血细胞X染色体缺失,而正常女性通常都有两条X染色体。从纸面信息来看,27号志愿者应该是特纳氏综合症患者,这种罕见的疾病只会影响女性,有可能导致患者性出现发育不全,身材矮小、蹼状颈和心脏问题。但在实际生活中,27号志愿者是一名54岁的健康女性,她根本就不知道自己有这种基因缺陷。
 
该份由53名研究人员在多伦多病童医院和多伦多大学共同撰写的研究报告表明在科学能够正确解读人类基因代码之前人们还有很多东西需要学习了解。此外,该报告也证明迄今为止的大多数研究都忽略了可能导致健康问题的不同类型基因缺陷,同时也让人们进一步认识到许多曾被认为会导致疾病的基因变异可能并不会致病。
 
而所有这一些都意味着在人们对所谓的基因革命还是雾里看花的阶段里,可能很容易就会被有可能导致虚假安慰、或是不必要的压力和治疗的测试结果引入歧途,尤其是在目前基本不受监管的直接面向消费者的基因测试市场蓬勃发展之际,这种情况就更有可能发生。
 
PGP计划的16号志愿者莫布雷(Doug Mowbray)对此就深有体会。从纸面信息来看,67岁的莫布雷心脏有缺陷,就好像一颗滴答作响的定时炸弹,但实际上他是一个身体健康的滑雪爱好者。
 
莫布雷称,可以想象有人拿到这份基因测试报告后肯定会说“我的天,我快要死了!我该怎么办?”接下来肯定就是去做超声心电图以及其他所有相关检查,即便这个人实际上身体非常健康。所幸的是莫布雷并没有因为自己棘手的基因测试结果而陷入苦恼,这不仅是因为PGP计划的志愿者都配有一个基因顾问帮他们答疑解惑,还因为莫布雷自己就是安省西南部的一名放射科医生,他一直知道自己的心脏很健康,因为他在几年前校准一台新影像扫描仪时曾仔细检查过自己的心脏。
 
因此,该份新研究报告总结称全基因组测序(WGS)尚未做好成为常规健保的标准测试项目的准备并不出人意料。但研究人员同时也预言尽管目前使用DNA预测健康风险并不可靠,并且假阳性结果有可能导致后续检查,并催生一群“健康焦虑症”患者,但未来随着解读DNA的成本直线下降,基因测试终将融入主流医学。
 
该项研究的领导者,同时在多伦多大学麦克劳林中心和多伦多病童医院应用基因组学中心兼任主任的谢瑞尔(Stephen Scherer)称,他几乎每天都会收到人们发来的电邮,询问他们是否应该进行全基因组测序,而他的答复则是在现阶段,除非你是出现了用传统方法无法解释的疑难杂症,否则不要去做全基因组测序。但是到基因测试价格降至数百元甚至更低时,人们也就不会再询问这样的问题,而这终将会发生。到时候人们也会获得更多相 关信息,因为全社会都需要了解应该如何应对这个问题。
 
在过去近二十年时间里,人类基因组测序的成本已经下降了数十亿元。在2000年时,人类首次解读基因图谱的成本约为$30亿元,而现在解读基因图谱的成本只有约$1,000元。据估计,在未来五年内研究人员和好奇者就可以看到解读基因图谱的成本降至$100元,这比做一次X射线检查的成本都低。
 
目前在全国各地的医院和医学实验室里,全基因测序或部分基因测序项目都已经取消,与此同时,基因测序项目在消费者市场也热度不再。虽然大部分基因测序仍是在研究领域进行,但医生们也越来越期望借助全基因组诊断疾病或是选择适合患者的最佳药物,基因测试确实也不负众望,其可以为罹患罕见疾病但却不知病因的患者提供多年来一直在等待的答案;其可以帮助医生找到有效药物;其还可以预测患者是否会对药物产生耐受。在癌症护理方面,基因测试尤其有助于转化性治疗和早期诊断。
 
谢瑞尔称,因此,人类急需填补相关知识缺口不仅是为了应对可能将人引入歧途的基因测试结果,还因为人们随时都有可能在自己的基因组中找到有用的东西,而有些东西甚至可能挽救自己的生命或子女的生命。
 
总的来说,此次研究发现有四分之一参与者(也就是14人)有与心脏疾病、癌症和神经系统疾病相关的基因变异;有近四分之一参与者还被发现有可能对某些药物出现会危及生命的不良反应。还有超过94%(也就是56名志愿者中的53人)的参与者携带诸如囊性纤维化等罕见疾病基因,如果父母都有囊性纤维化基因突变,他们的孩子就有四分之一概率罹患这种疾病。
 
研究人员建议一些参与者进行进一步检查、测试和咨询,并称相关研究结果会对他们的家庭以及子孙后代的健康管理产生一定影响。谢瑞尔解释称,人们可能只会对自己的全基因组解读一次,但个人及其后代可能会多次寻求答案和解释。
 
前景广阔的事业
在一开始,PGP计划也曾招致争议,这其中部分原因是因为参与者不仅被要求在网上分享他们的基因组,同时还要公开他们的生活方式、特性和病史等个人信息。因为DNA是活的语言,与人们的生活方式乃至居住地都密切相关,研究还发现DNA还可能随着天气的变化发生改变,因此PGP计划也使得研究人员有能力破解基因与环境的共舞之谜。
 
PGP计划背后的理念萌生于哈佛大学,哈佛大学早在2005年就开始了首个PGP计划。但是当谢瑞尔在2007年开始制定计划以公开发布加拿大版的PGP计划时,谁都不知道会有多少加国人士自愿加入该计划,尤其是因为参与者没有隐私保障可言。当时,加拿大也是唯一没有制定法律保护个人基因信息不被第三方使用的八国集团成员国。参与者在签约加入之前,必须先通过一次测验以证明他们充分了解参与PGP计划所涉的种种风险,包括他们可能因此失去获得人寿保险或某份工作的能力;可能会发现自己与其他家庭成员没有 生物性血缘关系,或是有人可能会制作他们DNA的合成拷贝然后放到犯罪现场。
 
在加拿大推出PGP计划后,随即便在全球掀起了PGP运动热潮,英国和澳大利亚随即也都推出了各自的PGP计划,中国也在去年10月启动了自己的PGP计划。但是,由于加拿大的PGP计划一开始没有专用资金,首批25名参与者不得不自掏腰包进行基因测序,而在2012年的大部分时间里,基因测序的费用约为$4,000元。谢瑞尔称,这些志愿者都是英雄。
 
但是,要求参与者各自支付自己的基因测序费用也导致加入PGP计划的早期志愿者都是来自经过挑选的人群。研究报告称,大部分志愿者都是来自富裕家庭,接受过良好教育,并且对有关基因医学的承诺十分理想化。除了一名志愿者是来自东亚,另一名志愿者被称为“本地白人”,还有三名志愿者来自中东,其他志愿者都是高加索人。在这些志愿者中有25名女性和31名男性,他们的年龄都介于25岁至81岁之间,中值年龄为51岁。因此,研究人员预先就已经知道他们的研究结果缺乏多样性,并在研究报告中明确表示会在接下来的几轮研究分析中扩大研究范围,接纳更多原住民和新移民参与者。
 
谢瑞尔称,PGP计划参与者的最初甄选程序也曾被故意扭曲,以招收更多能够传播相关经验的人士,因此,当时有许多参与者都是从事健保工作的人,其中有医生、教授、基因顾问,甚至还有一些人是研究报告的合著者。
 
PGP计划在早期进展缓慢,但是在一台新一代基因测序机于2016年运抵谢瑞尔的实验室,并且麦克劳林中心也开始投资后,研究小组决定以前所未有的深度再次解读首批参与者的基因组。去年3月,谢瑞尔决定冻结56份DNA样本,因为研究人员要花大约四个月时间进行分析才能充分解读样本数据。
 
谢瑞尔的决定是对的,因为想要搞清楚在这56份DNA样本所涉的数千亿个基因组代码中出现的各种怪异序列需要一个庞大的研究团队,里面要有心脏病专家、生物药理学专家、表观遗传学专家、儿科学专家、代谢性疾病专家、生物信息学专家和遗传咨询专家。
 
多伦多病童医院的科学家,该研究报告的主要作者罗伊特(Miriam Reuter)称,研究团队目前还不清楚应该如何处理这56份DNA样本产生的所有基因序列,但他们已经决定对所有看起来似乎有可能影响健康的基因序列进行研究分析,因此医生们可能在不久的将来就会得到这种患者信息。《加拿大医学协会期刊》编辑,渥太华家庭医生凯尔索尔(Diane Kelsall)表示,相关研究结果对于医生来说是重要的信息资源,因为已经有一些进行过商业基因测试或想要进行基因测试的患者向他们提出过相关问题,而获得这些新信息将使得医生能够接受患者的相关咨询,因此PGP计划堪称加拿大的开创性项目。
 
偏差及其影响
在PGP计划的实施过程中,研究人员是通过对比参与者的基因图谱和第三版人类基因组图谱从中确定基因变异,第三版人类基因组图谱是根据13名布法罗居民的染色体编绘而成。然后,研究人员会在各种疾病基因数据库中查看这些基因变异是否被标记为潜在有害。但是,由于在该领域内存在大量猜想,因此数据库中的许多信息并不平衡,自从加拿大在1989年确定第一个疾病基因以来,研究人员通常都是通过追踪出现某种特定病症,或是受到家庭成员影响的人士搜寻引起疾病的基因突变。
 
哈佛医学院教学附属医院布列根和妇女医院(Brigham and Women’s Hospital) 的病理学副教授雷姆(Heidi Rehm)称,这种做法导致了有偏差的样本,研究人员面临的重要挑战是准确估计携带变异基因的健康人士的患病几率,对外显率作出准确估计。
 
说到底,是否能对外显率作出准确估计都取决于基因数据库中是否有足够的证据可以将某种基因变异标记为危险,与此同时,相关的判断范围也很宽泛模糊,从“可能属于良性”到“病原性”,或在很多情况下都会出现的“重要性未知的变异”,基本上都有可能导致判断失误。
 
据雷姆估计,目前在公开的基因数据库中已有超过1亿种被确认的基因变异,其中只有大约33万种基因变异被解读,并且在这里面可能有三分之二基因变异重要性未知。
 
实际上,在美国早就有证明表明只是缺口会导致严重的误读。在南卡罗来纳州,一家私营基因测试公司因为被指对基因变异进行错误分类涉嫌导致一个两岁男孩死亡,目前正面对过失致死诉讼。男孩的母亲威廉姆斯(Amy Williams)称,该基因测试公司误读了她儿子克里斯汀(Christian)携带的基因变异,最终,患有癫痫症的克里斯汀没有得到应该得到的有效治疗,而是接受了导致他病情恶化的药物治疗。在2008年,克里斯汀在一次严重癫痫发作后死亡。
 
2016年,美国梅约诊所(Mayo Clinic)的医生详细介绍了一起涉及二十几名家庭成员都被一家基因测试公司错误判断携带可能导致猝死的与心脏相关的突变基因的案例。在这个家庭里的一个13岁男孩因为原因不明的心脏病而丧生后,他们全家人都去做了基因测试,在收到测试结果后,死亡男孩的兄弟做手术在胸部植入了心脏除颤器。但是在梅约诊所做了进一步调查后,这家人才知道他们携带的突变基因是无害的。梅约诊所的医生得出的结论是,死亡的13岁男孩是死于与心脏无关的问题,而他的兄弟则是接受了不必要的心脏除颤器植入手术。
 
在梅约诊所播放的一段视频中,基因心脏病学家阿克曼(Michael Ackerman)指出,基因测试中出现的错误判断正变得越来越多。
 
但在直接面向消费者的基因测试市场引发越来越多担忧之际,该市场的规模也在不断扩大。在过去四年里,来自23 andMe和Ancestry.ca等公司的DNA测试邮购订单帮助推动基因测试市场的规模扩大了两倍。但是,这些公司只能解读某些被标记的基因组,然后告诉客户他们是否乳糖不耐受,或是否有维京人的血统。但是在接下来的几年里,随着全基因组测序的成本大幅降低,有预言称基因测试将会成为价值$100亿美元的全球产业。
 
但是,谢瑞尔对人类是否能够充分解读自己的基因密码仍持怀疑态度,并称人类可能要等到人工智能技术发展到足以破译基因密码时才会有重大突破。
 
人类的艰巨任务
去年夏天,谢瑞尔在滑铁卢大学发表演讲时曾描述了自己在过去30年间所看到的遗传学领域的高速发展进程,希瑞尔称,他在做学生时,需要花费八个月时间才能将一条蛔虫的基因进行排序,而现在只需要八个小时就能完成这项工作。谢瑞尔还称,过去他曾花费十年时间在多伦多病童医院寻找囊性纤维化基因,而现在只需花10周时间就可以找到。
 
谢瑞尔称,在他这一代人里最成功的科学家就是那些建造机器以生成大量新的数据集的科学家,因为这使得研究人员能够解读DNA密码,并逐渐树立人类有能力破译自身的操作手册的信心。
 
但是,谢瑞尔仍然对人类是否能够真正充分解读基因密码持怀疑态度,他预测随着人工智能的出现,基因研究领域将会出现下一个重大突破;与此同时,人类将不得不依靠机器帮助汇集基因数据。
 
看起来世界各国似乎都已经决定这样做。美国启动的精准医学计划正在建立一个有100万个基因组的大数据库。凭借全新的南京大数据中心,中国每年将可以破译50万个基因组。去年12月,芬兰宣布了为期六年的FinnGen项目,以将50万芬兰人的基因组和数字健康档案结合在一起。此外,英国也已经开始实施10万人基因组计划(100,000 Genomes Project),土耳其也启动了自己的基因数据项目,以色列也开始了相关工作。
 
除了规模尚很小的PGP计划,加拿大并没有采用开放源代码方法实施其他相关计划以对公民的基因组进行排序。但谢瑞尔称,加国应该有类似“类固醇PGP”的计划。
 
但是,PGP计划的10号志愿者,目前居住在旧金山的生物技术企业家郝塞尔(Andrew Hessel)称,尽管大型国家基因组计划有必要进一步推进,但市场的发展速度将会超过这些计划的实施速度。郝塞尔预计随着基因组测序的成本持续下降,有越来越多人购买自己DNA的解读信息,人类基因组数据的商业价值将会越来越大。
 
郝塞尔称,若要论在让人们公开自己的DNA数据方面谁做的最成功,那非Ancestry.com和23 andMe莫属,目前这两个公司在自己的数据库中已经拥有数百万个DNA样本,这些公司也会想方设法利用这些基因数据掘金,无论是进行基因组研究,药物研究还是消费者基因组研究,因为Procter & Gamble公司有可能利用基因数据推销自己的牙膏,而梅约诊所则需要这些基因数据做研究。
 
这种想法并非痴人说梦,目前23 andMe公司正在向一些制药公司推销其消费者DNA数据库的使用权,据称Genentech公司已经支付了$1000万美元以研究帕金森病患者的基因。
 
郝塞尔表示,他预计在不久的将来基因测序将会免费进行,而有些人甚至有可能因为自己有很有趣的独特之处,缺陷或罕见疾病,或是因为自己是高成就者或是名人而将自己的基因组图待价而沽。届时人们将会看到一个全新的动态,并且有可能在未来十年带来数百万、数千万乃至数亿个基因组图。
 
郝塞尔称,这将是一场革命,革命总是需要一段时间才能取得胜利并改变每个人的生活。
 

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